外科植入物用钛合金研究进展

　    外科植入物用钛合金研究进展和标准化现状 

       对于钛合金植入材料的要求可以归为3个方面:材料与人体的生物相容性要求、材料在人体环境中的耐腐蚀性要求和材料的力学性能要求。

       作为长期植入材料有下列7项具体要求: ●耐蚀性 ●生物相容性 ●优越的机械和疲劳性能 ●韧性 ●低的弹性模量 ●在组合体中有好的耐磨性 ●令人满意的价格 

       外科植入物材料主要有：金属材料（包括不锈钢、钴基合金和钛合金）、聚合物、陶瓷等材料。 比较三种植入物金属材料的特性可以发现:不锈钢虽然价格低廉，易于加工，但耐蚀性和生物相容性不如钛合金；钴铬合金的耐磨性比钛合金好，但比重较大；钛及钛合金由于强度高、生物相容性好、耐蚀性好等特点，正日益受到重视。

       钛合金的不足之处在于：耐磨性差、难于铸造、加工性能也差。植入物金属材料的特性比较发现：合金中有毒元素有V、Ni、Co等，无毒元素有Ti、Nb、Zr、Ta、Sn、Pd等，并具有良好生物相容性；Mo、Fe、Au及316L不锈钢Co-Cr合金等具有某种程度的生物相容性。作为合金化元素V、Co、Ni等长期埋入人体内，有可能溶解成自由的单体进入体液中，从而造成对生物体的毒害。所以最终选择的合金元素有6种，即Ti、Nb、Ta、Mo、Zr及Sn。 

       植入物用钛及钛合金研究进展 

       使用近半世纪的纯钛和Ti-6Al-4V合金，20世纪50年代美国和英国首先将纯钛用于生物体。中国于70年代初开始把钛人工髋关节用于临床，北京有色金属研究总院于1973年与天津市骨科医疗器械厂合作，生产了300个钛人工股骨和髋关节，用于临床。现举一例中国人民解放军总医院于1977年为中年妇女任某进行纯钛人工股骨头置换手术，1999年进行了随诊观察，长期疗效良好。美国、英国和俄罗斯首先将Ti-6Al-4V(α+β)合金用于人体。Ti-6Al-4V合金是美国水城兵工厂实验室于1954年研制成功，占美国钛合金生产总量的55%-65%。它具有良好的综合性能，开始用于宇航工业然后推向医用。Ti-6Al-4V和Ti-6Al-4V ELI仍是目前一直广泛应用于植入物材料的重要合金，由于使用有毒元素钒的合金，长期用于人体潜在的有害影响,一直对医务界是个疑虑，这样就促进不含钒的钛合金的开发。

       70～80年代开发的无钒的植入物用钛合金(如Ti-6Al-7Nb合金等) Ti-6Al-7Nb a-b合金Protasul-100，由瑞士Sulzer医学技术公司发。在1978~1982年从17种不同的Ti-Al-Nb-Ta实验合金中选出最佳成分Ti-6Al-7Nb，在随后的三年里，工业生产过程是与英国IMI钛公司共同进行的。在1985年，该材料由Sulzer公司开展临床应用，十多年来应用量已超过200t，90年代，美国和日本也生产TiAlNb棒材。瑞士SN—056512是第一个Ti-6Al-7Nb的标准。随后1987年在美国由FDA批准了ASTM F1295标准，国际标准化委员会TC150也于1994年颁布了ISO5832—11标准。该合金是用无毒元素Nb替代有毒的V元素，在机械性能等方面与公认的Ti-6Al-4V合金相当。

       Ti-5Al-2.5合金是近20年德国发展起来的外科植入物合金,也与Ti-6Al-4V合金相当，已于1993年9月列入ISO5832-10国际标准,但又于2000年撤消ISO这个标准号。 除了以上两种合金外,同时还有一些合金得到发展,如Ti-2.5Al-2.5Mo-2.5Zr(TAMZ),于2000年7月通过省级鉴定，另外还有Ti-6Al-2Nb-1Ta、Ti-6AL-6Nb-1Ta、Ti-5Al-3Mo-4Zr等。以上合金中都含有铝，近来不断有关铝对人体危害的报道，认为铝具有神经毒性。而且这类钛合金的弹性模量高，约为人工骨(28Gpa)的4倍，因此又开发出了第三代β型钛合金。 

       90年代开发的无钒无铝的新型β钛合金， 90年代美国、日本不采用含钒、铝有毒元素，而采用含钼、铌、钽、锆等无毒元素，所开发的新型β钛合金有两个特点：一是含高的β稳定元素，二是具有较低的弹性模量(E=55~80GPa)，这样更接近致密人骨的弹性模量。

       美国开发的合金系列有:Ti-13Nb-13Zr、Ti-12Mo-6Zr-2Fe(TMZF)、Ti-15Mo-2.8Nb-0.2Si(TIMETAL? 21SRX)、Ti-15Nb、Ti-16Nb-10Hf、Ti-15Mo、Ti-35.3Nb-5.1Ta-7.1-Zr。日本开发的有:Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr(Ti-29Nb-13Ta、Ti-29Nb-13Ta-4Mo、Ti-29Nb-13Ta-2Sn、Ti-29Nb-13Ta-4.6Sn、Ti-29Nb-13Ta-6Sn)等合金系列。Ti-13Nb-13Zr合金是美国发展的低模量、高强度、良好生物相容性的钛合金，低弹性模量（E为79~84GPa）、拉伸性能（σb为937~1037MPa、σ0.2为836~908MPa、δ5为10~16%、Ψ为27~53%）、较好断裂韧性（K1c为65MPa•M1/2）。 Ti-12Mo-6Zr-2Fe(TMZF)合金也是美国发展，高强度低模量（E为74~85GPa）、良好拉伸性能（σb为1060~1100MPa、σ0.2为1000~1060MPa、δ5为18%~22%、Ψ为64%~73%）、高的断裂韧性（K1c为90MPa•M1/2）和在107周期疲劳强度（σ为585MPa）、较好的耐磨性和优良的耐蚀性。Ti-15Mo-2.8Nb-0.2Si是美国TIMETAL从工业用β21S（Ti-15Mo-2.8Nb-3Al-0.2Si）合金去掉铝，增加了氧含量（0.25），发展的植入物用钛合金，该合金的密度为4.94×103kg•m-3，而且它的密度比其他植入物用新型β合金低（其他β合金密度>5×103kg•m-3），β转变温度大约为900°C，弹性模量较低。（E为83~94GPa）、拉伸性能（σb为1032MPa、σ0.2为996MPa、δ5为12%~16%、Ψ为59%~62%。Ti-35.3Nb-5.1Ta-7.1Zr合金具有更低的弹性模量和拉伸强度（E为55GPa、σb为597MPa、σ0.2为547MPa、δ5为19%、Ψ为68%）。 

       Ti-Ni合金 Ti-Ni形状记忆合金（SMA）是一种新型的功能材料，具有奇特的形状记忆特性和相变超弹性，在工业上得到了广泛的应用。同时Ti-Ni形状记忆合金还具有优良的生物相容性、耐蚀性、耐磨性、高抗疲劳性，且弹性模量与人骨相近，因此，是医学领域一种理想的生物工程材料，广泛应用于口腔、神经外科、心血管科、胸外科、耳鼻喉科、肝胆科、泌尿外科及妇科等。随着介入医学的发展，涉及的医学领域将更广泛，目前的应用前景更广阔。产品包括牙齿矫形丝、根管锉、脊柱矫形棒、接骨板、髓内针、髌骨爪、导丝、导针、心脏补片、血管栓子、血管支架、血栓滤器、食道支架、呼吸道支架、胆道支架、尿道支架、直肠支架、十二指肠支架、外耳道支架、节育环等。 

       Ti-Ni合金的化学成分和机械性能 Ti-Ni合金的化学成分和机械性能分别为：Ti-Ni合金的化学成分(%)  Ni C Co Cu Cr Nb H O Fe Ti 重量百分数 54.5-57 ≤0.070 ≤0.050 ≤0.010 ≤0.010 ≤0.025 ≤0.005 ≤0.050 ≤0.050；Ti-Ni合金的机械性能：抗拉强度（Mpa） 延伸率(%) 剪切强度(Mpa) 疲劳强度(Mpa) 弹性模量(Gpa) ≥980 20-60 725-921 558(旋转弯曲) 40-80。

       Ti-Ni记忆合金的临床应用，在基础研究的基础上，我国率先于二十世纪八十年代初,成功地将Ti-Ni记忆合金(SMA)用于临床。最早在口腔和骨科得到应用，其后推广到医学各领域，临床应用在国际上领先水平。

       1)在牙科的应用，1978年美国Andreason等人利用Ti-Ni加工硬化后所具有“超弹性”特性开发了Nitinol丝，用来取代不锈钢丝获得成功。目前美国国内绝大多数正畸医生均采用Ti-Ni矫形丝，美国和日本已有商品生产之后，1980年中国开始研制Ti-Ni矫形丝，广泛用于临床。1984年又推出一种新型的正畸用弹簧—记忆合金拉簧及推簧，1984年日本采用SMA合金成功制成薄板结构型牙根，到1988年日本有超过15000例临床应用的报道。 

       2)在内支架的应用，自20世纪80年代初内支架治疗在临床上逐步兴起以来，新型的内支架的开发和研制工作不断取得令人瞩目的研究成果，一些新型的血管与非血管支架不断涌现，目前常用内支架已有10多种类型，从基本结构来看，支架可分为两类：回旋支架和网格支架。目前又开发带膜支架、防反流带膜支架、覆膜材料有医用硅橡胶、涤纶薄膜.、非血管支架有前列腺尿道支架、食管支架、气管支架、胆管支架等。目前，国内市场主流为国产支架、心血管支架主要用以冠状动脉治疗。在我国自1989年以来在这方面进行大量基础实验，将Ti-Ni记忆合金支架放入外周血管，冠状动脉、腔静脉和腹主动脉中进行动物实验，结论是Ti-Ni合金血管支架具有良好的血液相容性，支架使血管内血流畅通，没有其他病变发生。同时开始在外周血管、冠状动脉、腔静脉和腹主动脉中进行了临床应用实验。2000年3月在北京举办的心血管国际研讨会报道,国内八十家医院开展心脏病介入治疗，完成总例数为22000例，主要以进口为主，目前国内正在进行攻关，研制血管架来供应国内临床应用。 

       3) 在整形外科中的应用，特发性脊柱侧弯是一种严重的、难以治疗的疾病，不仅体形难看，而且严重影响心肺等脏器的正常发育。目前国内外常采用手术治疗，其方法有Harrington(哈伦顿棒法)和Lugue棒法，矫形棒材料为不锈钢。1981年中国研制了记忆合金脊柱矫形棒，并于1982年应用于临床。在国际上属首创，临床应用32例。1994年戴克戎等研制成形状记忆合金锯齿臂环抱内固定器用于治疗长管骨折，临床应用17例(股骨、挠骨、尺骨等骨折)，获得满意的效果。髌骨爪适用于无移位的髌骨骨折、髌骨横断骨折、髌骨纵形骨折。髓内钉主要用于胫骨骨折、股骨横断及斜形骨折。1983年戴克戎与上海钢铁研究所合作研制了加压骑缝钉，并成功的应用于临床，骨折内固定38例，其中包括髌骨、内外踝、肱骨外踝、肱骨颈、挠骨、掌骨的指骨等骨折。 

       植入物用钛及钛合金标准化现状 

       ISO国际标准（ISO international standard） ISO TC150为国际标准化机构中外科植入物专门委员会，外科植入物—金属材料—1~13，其中钛合金原来为4个，现为3个：1)ISO5832—2——1999纯钛；2) ISO5832—3—1996 Ti-6Al-4V加工材；3)ISO5832-11-1994 Ti-6Al-7Nb加工材。ISO5832-10-1993为Ti-5Al-2.5Fe合金是德国20多年开发的外科植入物钛合金，也用于临床，国际标准化组织TC150也于1993年9月颁布此号，并于2000年撤消了此号。

       随着生物用钛合金的开发与应用，新的植入物用钛合金牌号标准不断颁布。

       1）纯钛Grade1-4 ASTMF67-00 纯钛；ASTMF1341-99丝材。

       2）Ti-6Al-4V ELI合金加工材ASTMF136-02，Ti-6Al-4V合金加工材ASTMF1472-02，Ti-6Al-4V合金铸件ASTMF1108-02。 

       3）Ti-6Al-7Nb加工材 ASTMF1295-01。

       4）Ti-13Nb-13Zr加工材 ASTMF1713-96。  

       5）Ti-12Mo-6Zr-2Fe 加工材ASTMF1813-01。 

       6）Ni-Ti形状记忆合金（医疗器械和外科植入物用）加工材ASTM F-2063-00。

       中国标准（GB/T13810-1997和GB/T12417-90） 

       1）GB/T13810-1997<<外科植入物用钛及钛合金>>国家标准，在牌号包括纯钛(4个级别)和Ti-6Al-4V合金，品种有薄板、厚板、带材、棒材和TA1丝材。

       2）GB/12417-90<<外科金属植入物通用技术条件>> 本标准由全国外科植入物和矫形器标准化技术委员会归口,由天津医疗器械研究所负责起草。

       3）<<外科植入物用Ti-6Al-7Nb合金加工材>>和<<医用Ti-Ni记忆合金>>两项国家标准，2000年根据国家药品监督管理局国药管械[2000]330号，由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会归口，由国家管科器械质量监督检验中心等共同起草<<外科植入物用Ti-6Al-7Nb合金加工材>>国家标准,此标准讨论稿已经完成。 

      目前世界人口总数已经超过50亿人，到本世纪初，人口进入老龄化，65岁以上的高龄者占世界人口的四分之一。因各种疾病需要更换人工关节的就有4000~6000万人；1997年美国医疗器械产值达577亿美元(占世界的42.1%，215美元/人• 年)，欧共体为370亿美元(占世界的27%，120美元/人•年)，日本为198亿美元(占世界的14.5%，157美元/人•年)，加拿大为8亿美元(占世界的0.6%，27美元/人•年)，澳大利亚为11亿美元(占世界的0.8% , 58美元/人•年)，中国为30亿美元(占世界的2.2%，2.5美元/人•年）。到2000年全球医疗器械市场已达1650亿美元，其中生物医学材料及制品约占40%~50%。上世纪90年代医疗器械平均年增长率为11%左右。综观所有外科植入物—金属材料，不锈钢占美国市场总数的一半，占欧洲市场总数的一半以上，钴铬合金占欧洲市场不到10%，而钛合金占欧洲市场的40%。根据英国Sandvik Metinox公司估计，全世界用于外科植入物的钛及钛合金总数在600~1000t之间。钛是很有发展前途的植入物材料，今后应把低弹性模量和良好综合性能的新型β钛合金扩大其应用。